肝脏是结直肠癌等恶性肿瘤最常见的转移部位之一，其独特的免疫抑制微环境使得肝转移的治疗尤为棘手。近年来，神经系统与肿瘤微环境之间的交互作用成为研究热点，但外周交感神经系统在肝转移中发挥怎样的作用，长期存在争议。2026年6月23日，张智红教授团队在《Cellular & Molecular Immunology》（IF=23.9）上发表的研究揭示了交感神经通过调节去甲肾上腺素（NE）浓度和肾上腺素能受体（AR）表达，对结直肠癌肝转移发挥“U型”剂量依赖性调控作用。该研究发现，只有在适度NE浓度下，激活的交感神经通过上调α2a-AR/β2-AR比值，抑制CCL2-CCR2信号轴，重塑抗肿瘤免疫微环境；而NE浓度过低或过高均会加剧转移，这一发现为肝转移的神经免疫干预提供了重要的理论依据。
一、研究背景：交感神经的“双刃剑”效应亟待厘清
交感神经系统（SNS）在肝脏疾病中作用复杂。既往研究显示，SNS过度激活可加速肝纤维化与肝癌进展，而化学性去交感则可延缓病变。然而，SNS在肝脏肿瘤中的角色尚存争议—激活SNS既可增强抗肿瘤免疫，也可促进肝癌进展，提示其调控具有双向性。肝脏是结直肠癌转移最常见的靶器官，其独特的免疫耐受微环境使之易富集髓系来源抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞群（TAMs），形成有利于肿瘤细胞定植与生长的促转移生态位。虽然已知CCL2-CCR2轴在单核细胞招募及M2巨噬细胞极化中起核心作用，但其是否受SNS调控，尚不清楚。
为探究SNS在肿瘤肝转移中的作用及机制，本研究构建结直肠癌肝转移模型，证实交感神经对肝转移存在剂量依赖性U型调控，该效应是由NE对α2a-AR和β2-AR的差异化亲和力介导，且CCL2-CCR2信号轴为关键下游通路。本研究阐明了交感神经免疫调控肿瘤转移的全新分子机制（图1），为结直肠癌肝转移的干预提供了潜在的新策略。
图1 交感神经免疫调控通过维持NE水平及α2a-AR/β2-AR比例平衡抑制肿瘤肝转移。
二、交感神经双面角色：早期“点火”抗肿瘤，晚期“撤防”助免疫逃逸
该研究首先利用MC38-mCherry结直肠癌肝转移模型动态监测了交感神经活性。免疫荧光染色显示，肝转移早期（第5天）酪氨酸羟化酶（TH）阳性纤维密度显著增加，肝组织NE水平较正常肝脏升高约7.2倍；而至中晚期（第9、12天），随着肿瘤占据血管，交感神经纤维密度及NE水平均急剧下降（图2A-2D）。流式细胞术分析表明，早期肝组织呈现抗肿瘤免疫特征，CD8+T细胞比例及绝对数显著增加；而中晚期则转向免疫抑制表型，TAMs、MDSCs及CCR2+细胞持续浸润（图2E，2F），伴随着肿瘤微环境中CCL2表达显著上调（图2G）。相关性分析证实，在肿瘤转移进展中，NE浓度与肝内CD8+T细胞比例呈正相关，而与CCL2表达水平及CCR2+细胞富集水平呈负相关（图2H），提示肝转移早期局部交感神经激活可能具有抗肿瘤意义。
图2 交感神经活性与肝转移进展密切相关。（A）正常肝脏TH+神经纤维分布。标尺：1000 µm（大图），100 µm（放大图）。（B）肝转移不同阶段TH+神经纤维与MC38-mCherry转移灶共聚焦成像。标尺同A。（C）ELISA检测正常与荷瘤小鼠肝脏及血浆NE水平。（D）肝转移进程中TH+纤维密度及Th mRNA表达变化。（E-F）流式细胞术分析肝脏免疫细胞占比及绝对数量。（G）ELISA检测不同转移阶段肝组织CCL2含量。（H）不同阶段NE、CCL2水平与CCR2+细胞、CD4+及CD8+T细胞的相关性。
三、核心发现：NE呈“U型”剂量效应，适度激活抑制肝转移
交感神经缺失加速肝转移：为验证交感神经的功能，作者利用6-羟基多巴胺（6-OHDA）构建了外周交感神经消融模型。结果显示，6-OHDA显著促进了结直肠癌肿瘤肝转移，荧光信号强度和肝体指数（肝体比，HSI）均显著增加。外源性补充NE可有效逆转这一促转移效应，不仅同时提高了血清和肝脏中NE水平，还降低了肝脏及血浆中CCL2的水平。流式细胞术分析表明，去神经后肝内CD8+T细胞比例下降32.34%，而粒细胞样髓系来源抑制性细胞（G-MDSCs）、单核样髓系来源抑制性细胞（M-MDSCs）、TAMs及CCR2+细胞比例分别升高3.23倍、1.83倍、1.83倍和1.84倍。上述结果提示，极低水平的NE可通过促进髓系细胞募集并抑制T细胞浸润，从而加速肝转移进展。
低剂量NE处理抑制肝转移：研究人员进一步探索了NE的剂量效应。自第5天起每日给予低剂量NE（0.5或1 mg/kg）处理，可将肝组织NE维持于适度水平（约200 ng/g），显著抑制肝转移瘤生长并降低血清转氨酶水平。肝脏的流式分析结果证实，低剂量NE注射可显著促进CD4+及CD8+T细胞的浸润，减少TAMs、M-MDSCs、G-MDSCs及CCR2+细胞的募集，并伴随肝组织CCL2水平大幅下降，降幅达91.87%。上述结果提示，低剂量NE处理可抑制肝转移进展。
高剂量NE处理促进肝转移：与之相反，小鼠给予高剂量NE（2或8 mg/kg）处理则加剧肝转移。高剂量组呈现与低剂量组相反的免疫表型，同时血浆NE水平异常升高，而肝组织中NE水平未见显著增加，CCL2水平却显著上升。肝脏的流式分析结果表明，高剂量NE处理可显著降低CD4+及CD8+T细胞的浸润，增加TAMs、M-MDSCs、G-MDSCs及CCR2+细胞的募集。上述结果提示，系统性高浓度NE处理可能通过间接机制促进肝转移进展。
四、结论
该研究揭示了交感神经免疫调控结直肠癌肝转移的分子机制，发现了NE剂量依赖性“U型”效应特征。机体内维持适当浓度NE并上调α2a-AR/β2-AR比值，可抑制CCL2-CCR2轴介导的髓系细胞募集与M2极化，从而建立抗肿瘤免疫微环境。该发现为肝转移的神经免疫调控提供了新视角，并为临床干预提供了潜在靶点。
五、研究团队与资助
sbo利记张智红教授和骆清铭院士为该论文的共同通讯作者。华中科技大学武汉光电国家研究中心博士生高露露、李剑、栗博睿和海南老员工命健康公司博士后黄松林为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目（32330048）、海南省科技人才创新项目（KJRC2023B09）及武汉光电国家研究中心创新基金的资助。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42332097/
论文详细解读见“免疫调控与成像”公众号
